引领胸外科技术发展的肺癌个体化微创根治术——记2017年中华医学科技奖一等奖“肺癌个体化微创根治相关技术的系统研究及临床应用推广”
发布日期:2018-10-10 10:58:11 来源:中华医学信息导报 作者: 浏览次数:

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  肺癌是目前发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。我国每年新发病例约71万,死亡病例约56.9万,过去30 年间,肺癌死亡率在中国上升了465%。传统的开胸肺癌根治手术是既往治疗肺癌的标准手术模式,但存在创伤大、术后并发症发生率高以及患者术后生活质量欠佳的缺点, 电视胸腔镜手术(Video-Assisted Thoracic Surgery,VATS)为代表的肺癌微创手术的出现,打开了肺癌治疗新治疗模式。但在相当长的历史时期中肺癌微创根治术缺少针对个体差异的切口及术式变化,无法进一步拓展肺癌微创根治手术的适应范围及形成一个集系统化和个体化为一体的治疗模式。因此,对肺癌微创根治术的系列流程进行全链条式深入系统的研究,对开启和推广肺癌个体化根治的新治疗模式十分必要和重要,具有深远的现实意义。

  何建行研究团队历时23年,建立了从微创切口、精准切除-重建、高选择麻醉、切除范围量化分析到复发风险精准预测的全流程微创个体化治疗体系,达到个体化因人施治、提高生存率和改善生活质量的目标。研究发表代表性论文20篇(SCI-14篇,IF:93.717,他引441次),主编中英文专著5部;获发明专利11项,实用新型专利22项;获省部级科技一等奖等4项;创建国内胸部疾病领域首个SCI期刊和首个英国皇家外科学院授权认证的培训基地。在国内120余家单位推广应用,培训含欧美发达国家在内的胸科医生超过15 000人次。在2017 年中华医学科技奖的评审中,其团队的“肺癌个体化微创根治相关技术的系统研究及临床应用推广”项目荣获一等奖。


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何建行团队合影

微创肺癌根治术关键技术的革新

  本项目自19 9 4年在国内率先将胸腔镜应用于肺癌诊断与治疗以来,通过将不同手术切口、精准切除重建方式、高选择麻醉方式、术后胸腔引流管优化管理全覆盖,建立“因瘤而治”的肺癌个体化微创手术体系。

  传统后外侧开胸切口曾是肺癌根治手术的标准入路,这种手术切口长约3 5~40 cm,需截断1根肋骨以暴露手术视野, 出血多、伤口疼痛、呼吸肌功能损伤导致患者术后生活质量严重下降。为解决这一问题,本项目自1994年开始,逐步创建了包括三孔、四孔、单操作孔、单孔、Hybrid小切口、针镜辅助切口和改良后外侧小切口等7种个体化微创手术切口组成的体系、替代了单一的传统开胸切口并运用于肺癌根治手术中,其中前入路三孔入路(两个辅助操作孔在同一肋间)、针镜切口、改良后外侧小切口属国际首创。然而,由于缺乏适合人种特点的本土化微创手术器械、操作难度大等原因,腔镜技术的早期推广遇到了较大的阻碍。因此,本项目从1995年开始进行了包括电凝钩、推结器等系列微创器械专利的自主研发, 较好地解决了以上两个难题。通过国际最大样本量的Hybrid小切口与全胸腔镜切口肺癌根治手术长期效果的对比研究,证明Hybrid手术切口虽然较全腔镜切口长了2~3 cm,但其手术时间可缩短17.2%,总住院费用降低49.3%,一次性的手术器械费用更是降低84%,也极大地缩短了胸外科医生的学习曲线,在当时国情不允许的耗材支出情况下, 对胸腔镜技术在我国的早期推广应用起到重要促进作用。

  侵犯气管、支气管以及心脏大血管的中央型或局部晚期肺癌手术一直属于胸外科高难度手术,基本只能在开胸下完成。为了使这类患者也能从微创手术中获益,该团队从2004 年通过自主研发包括微创血管阻断钳、腔镜持针器等多种微创手术器械和手术技术的革新,在国际上首次建立了6 种个体化微创切除- 重建方式:包括全胸腔镜全隆突成形术、全胸腔镜半隆突成形术、跨级支气管成形手术、全胸腔镜下上腔静脉部分切除-肺叶切除、胸腔镜辅助小切口支气管成形手术、全胸腔镜下上腔静脉-支气管-肺动脉三成形手术等代替单一的全肺切除,覆盖90%以上中央型或局部晚期肺癌患者,突破了以往“中央型或局部晚期肺癌是微创手术禁区”的观念限制。与传统开胸手术相比,微创支气管成形术术后引流时间平均缩短17.1%,5 年生存率更是提高了50%,研究结果发表在包括Eur J Cardiothorac S u r g 在内的国际知名专科期刊。针对本项目中开展的全胸腔镜下的支气管切除重建手术, L u c a B e r t o l a c c i n i 教授(意大利)和Calvin S.H. Ng 教授(中国香港)也分别在各自撰写的综述文章中对这方面的研究成果给予了高度的评价,并指出“这是一个革命性的研究” 。

  淋巴结清扫是肺癌根治术中的关键步骤之一,该团队经过20年胸腔镜肺癌淋巴结清扫技术的创新与完善,2014年报道了全球最大样本(5620 例)的胸腔镜对比开胸的多中心研究,证实胸腔镜下术中淋巴结清扫率提高20%,术中出血减少40%。淋巴结示踪技术对于淋巴结清扫的完成具有重要意义,既往的示踪剂多具放射性或价格较为昂贵,因此一种有效、低毒、经济的淋巴结示踪技术有助于更精确的病理分期及在经济欠发达国家或地区推广使用。2010 年,本项目在国际首创开发使用了简便、价廉、低毒的美蓝作为淋巴结示踪剂, 研究数据表明,相对比传统的价格昂贵的纳米碳,术中淋巴结检出率提高10%。

 

建立早期肺癌术后复发精准预测模型

  部分肺癌患者术后需接受辅助化疗以降低复发风险,但目前只根据TNM分期判断是否化疗,容易导致低复发风险的术后患者接受不必要的“陪绑”化疗:既承受副作用,又增加经济负担。因此,准确预测肺癌术后患者的复发风险,根据相应危险度给予针对性治疗,是胸外科和肿瘤科一项长期的难题。为锁定真正需要化疗的患者,本项目建立了2个复发风险预测模型,将微创的理念延伸到术后治疗中。

  项目组与UCS F 合作建立了1 4 个基因组成的复发风险分层模型,使近1/3 术后患者免受不必要的化疗。这是首个通过国际多中心验证可适用于东西方人群的肺癌术后预后模型 ,该模型是迄今为止国际最大型的肺癌生物标志物风险预测模型,且经过国际多中心验证,重复性高,临床应用价值大。作为国际上首个适用于东西方人群的预后模型,该研究发表在国际著名期刊Lancet (IF 53),被JAMA 、Lancet Oncol 等多个国际顶尖杂志正面引用, 德克萨斯大学的John D Minna教授受邀在Lancet 杂志发表述评, 指出这一肺癌分子预测模型是十分重要的,可广泛应用。

  项目组还建立了经IASLC 全球数据验证的肺癌术后生存预测工具(Nomogram)。项目组基于中国多中心数据库(61 1 1 例)综合多个临床因素构建了Nomogram,并通过国际肺癌研究协会(IASLC)的2148例官方数据进行验证,证实该工具同时适用于东西方人群,并且预测准确性明显优于TNM分期系统(AUC从0.68提高到0.71)。该模型可快速获得预计生存率,降低风险预测模型的成本,便于临床医生使用以及在经济欠发达地区推广。该模型经济、简便且易推广,这一模型被美国官方肿瘤研究机构(Knight Cancer Institute)推向临床应用。


肺癌复发转移机制及新靶点研究

  为了明确肺癌术后复发/转移的机制及术后治疗新靶点,进一步减少治疗创伤,项目联合多中心建立了胸腔镜手术数据库(>5万)及多元化肺癌生物标本库(>15万份)并培养了8个可传代的肺癌细胞株(获8项国家发明专利)。在此基础上,本项目开展了包括基因组学、转录组学、蛋白质组学以及MicroRNA等与肺癌发生、发展及转归相关的一系列研究, 获得多项学术成果。项目组发现肺癌发生、发展、预后及治疗靶点的新证据:发现亚洲人非小细胞肺癌新的驱动基因RET融合(J Clin Oncol); 国际上首次对原发灶-转移灶进行大规?;蜃?、转录组配对研究,建立亚洲首个肺腺癌基因突变全景图; 发现RHPN2 等3 个新驱动基因; 证实IQGAP3与肺癌预后相关(Nat Commun);首次揭示早期肺癌脏层胸膜浸润与肿瘤大小在预后判断中的定量相互关系(CHEST);首次揭示miR-192 通过调控抑癌基因RB1 影响肺癌细胞增殖,成为潜在治疗靶点 (Nucleic Acids Res)。


制定权威的国际临床路径指南

  项目牵头完成首个全球范围内胸腔镜肺叶切除规范研究并形成共识( CHEST),通过对汤森路透数据库及国际普胸外科医生数据库进行普查样本收集,对来自全球838 名胸外科医生进行队列调查研究, 是国际上样本量最大、发表文章分数最高的针对胸外专科医师进行的指南性队列研究,是国际上首个对微创肺叶切除术进行全球性的多层面的队列研究文章,发表于呼吸疾病权威杂志CHES T。牵头制定国内首个原发性肺癌外科手术临床路径及最新原发性肺癌外科诊疗规范 (CANCER),从术前评估、手术适应证及治疗原则、早期肺癌切除范围的选择、亚肺叶切除术的适应证、淋巴结清扫的范围以及术中血管-支气管处理的顺序都做出了详细的说明及指引,并进一步对微创肺癌手术的治疗原则作出规范。作为核心成员制定国际胸腔镜肺叶切除共识被NCCN 指南直接引用, 首次明确了胸腔镜肺叶切除术是肺癌手术的首选术式,这一结果也直接影响到2015年的《NCCN非小细胞肺癌治疗指南》;首次在国际上阐述了胸腔镜肺叶切除术中转为开胸手术的指征,规范整个胸腔镜肺叶切除术的流程。


建立专科培训中心,注重人才培养

  1994 年,何建行率先在国内举办了全国性的微创胸外科学习班进行推广,并从1997 年开始连续举办国家级微创胸外科继续教育学习班70 余期,覆盖了80% 以上来我国学习的国际胸外专科医生。连续举办了系列大型国际会议“中国肺癌微创论坛”9 次,已成为亚洲权威微创专科学术论坛,网络总点击率超过35 万次。在国内外首次采用双路卫星传送、18 省市接收互动,并结合网络/微信互动的继续教育模式,现场直播点达114 个,共有参会人员1503 人。

  建立了卫生部第一批胸外科内镜培训基地,并成为国内首家获英国皇家外科学院授权认证的专科培训中心,在本中心接受培训的专科医生将同样被授予该学院的培训证书,牵头成立由国内22家知名胸外科中心参与的大中华胸腔镜学院,为微创胸外科的发展提供一个理论和技术支持平台。本项目已在国内120余家医院直接推广应用,还吸引了包括美国、意大利、新加坡等发达国家的胸外科专科医生和国内90%的胸腔镜手术骨干医生前来学习、交流。20余年来,已有超过15 000人次的胸外科医师到本中心接受专业培训,使得近200 万患者获得了微创胸外科技术发展所带来的技术收益。

何建行团队还创办了国内第一本胸科领域SCI 期刊,首发IF 达1.783,总浏览量超过300 万次,创办了国内第一本转化医学学术期刊,获得Pubmed 全文收录。


临床应用 造福数万患者

  国际上率先建立以个体化切口、精准化切除-重建为主体的个体化肺癌微创手术体系, 引领胸外科从传统开胸到现代微创进而进化到个体化治疗的历史进程,这一体系已覆盖95% 以上肺癌手术。至今每年有超过5000 名患者直接获益,20年来已有超过50 000名患者获益。术中出血减少40%,平均住院时间整体缩短1/4,术后5年生存率提高6%,部分复杂手术5年生存率更是提高50%;术后足量化疗耐受人数增加1倍。自主研发适合国情的系列微创手术器械并投入生产使用,使每位患者平均可节省医疗费用近5000元。自主研发2个获得国际权威医学杂志认可的肺癌术后生存及风险评估模型,帮助1/3以上的肺癌患者避免“陪绑”化疗,并提供降低复发风险的指导,惠及全球超过200多万肺癌术后患者。肺癌跨组学研究指导精准治疗,为超过20万的肺癌患者提供基因靶点和为辅助治疗的精确用药提供指南。(中华医学信息导报韩静 左舒颖整理)

(摘自《中华医学信息导报》2018年第33卷第17期)


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